MALATTIE DA PRIONI

Le malattie da prioni sono malattie neurodegenerative degli animali e dell’uomo che presentano diverse caratteristiche comuni

Producono una degenerazione irreversibile del SNC caratterizzata dalla marcata vacuolizzazione intracellulare dei neuroni e per questo motivo sono anche chiamate encefalopatie spongiformi

Accanto alla vacuolizzazione è presente anche accumulo di placche di beta-amiloide come nel morbo di Alzhemer e di placche di proteina prionica resistente alle proteasi

Non è coinvolto alcun altro organo oltre al SNC

Il decorso clinico sia nell’animale che nell’uomo è progressivo ed inevitabilmente letale, l’incubazione dura di solito parecchi anni, l’evoluzione dalla comparsa dei sintomi clinici è invece di solito abbastanza rapida.

La neurodegenerazione è prodotta con meccanismi ancora non chiariti dall’accumulo prima intracellulare, poi anche extracellulare di una proteina alterata PrP^Sc(Sc=scrapie)

^{Scrapie è la malattia prionica della pecora, una delle malattie prioniche spontanee note da più tempo, almeno 250 anni, che produce oltre alla perdita della coordinazione motoria anche un intenso prurito nell’animale che si sfrega contro le palizzate (to scrape= sfregare, grattare)

MALATTIE DA PRIONI

La PrP^Sc deriva da una proteina normalmente presente sulla membrana cellulare di molte cellule, in particolare quelle nervose, del sistema linfatico e digerente, di tutte le specie fino ad ora studiate chiamata PrP^c(c=cellulare).

Vi è specie specificità tra le PrP^c delle varie specie animali e questo è probabilmente il motivo della parziale resistenza alla trasmissione della malattia tra le varie specie.

PrP^c viene sintetizzata e degradata rapidamente mentre PrP^sc viene sintetizzata lentamente tramite un processo post-traduzionale ancora molto poco noto e viene degradata lentamente a causa della resistenza alle proteasi.

La normale funzione della proteina non è nota. Topi ‘knock out’ per il gene che produce PrP^c non dimostrano alterazioni di sviluppo, sono sani e sono resistenti ai prioni

La resistenza all’infezione di questi animali dimostra che vi è bisogno della proteina normale per produrre la malattia, PrP^c è il substrato su cui avviene la modifica post-treaduzionale indotta da PrP^sc}

MALATTIE DA PRIONI

La PrP^c è una proteina di 254 aa sintetizzata da un gene (PrP) che nell’uomo è localizzato sul braccio corto del cromosoma 20, la molecola va incontro a complesse glicosilazioni post-traduzionali

Vi sono marcate differenze nel gene PrP tra i vari mammiferi

La PrP^c ha una conformazione prevalente ad alfa elica anche se sembra contenga una breve sequenza a foglietti beta

Viene trasportata tramite vescicole di secrezione sulla superficie cellulare dove si ancora tramite residi glicosidici.

E’probabile che PrP^c rientri nella cellula per essere metabolizzata e se incontra PrP^sc possa andare incontro a quelle alterazioni strutturali che non ne permettono la metabolizzazione ma ne producono l’accumulo nei lisosomi.

MALATTIE DA PRIONI

La patogenesi della malattia sarebbe legata ad un cambiamento di conformazione della proteina che assume una struttura a foglietto beta resistente alle proteasi che quindi si accumula in ambiente sia intra che extracellulare. Inoltre il cambiamento di struttura conferisce aggregabilità alla proteina.

Il cambiamento di conformazione è innescato da:

1) Mutazioni spontanee (Creutzfeldt-Jakob ereditario, Insonnia familiare ecc.)

2) Meccanismo a stampo innescato da una proteina prionica anomala che forma un complesso con una molecola prionica nativa e ne altera la conformazione (forme infettive). Il cambiamento conformazionale in questo caso non è prodotto da alterazioni della struttura chimica.

Nelle forme sporadiche (CJ incidenza 1:1.000.000) è probabile che intervenga una mutazione spontanea di tipo somatico

MALATTIE DA PRIONI

L’infettività passa attraverso filtri con pori di piccole dimensioni (50nm)

L’agente non è distrutto dalla bollitura nè dalla sterilizzazione standard in autoclave a 121C° per 15 min, nè dall’alcol, formaldeide e gluteraldeide o dai raggi UV

Viene inattivato dall’ipoclorito di sodio al 2% per 1 ora o con una sterilizzazione a 134-138C° per 18 min.

L’infezione è trasmessa per inoculo di materiale infetto per via i.p. o intracerebroventricolare, ma anche per os, anche se la trasmissione per via orale è meno efficiente.

La barriera di specie produce un considerevole allungamento della infettività tra specie, dopo di che l’agente infettante si adatta alla nuova specie, il periodo d’incubazione si accorcia e veine acquisita stabilmente la capacità patogenetica

Il passaggio di specie spesso richiede un ospite intermedio:

ad es.

pecora mucca uomo

ma non

pecora uomo

muccatopocriceto

ma non

muccacriceto